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肥胖會帶來諸多健康問題，比如心血管疾病、糖尿病等代謝病，還有可能影響認知。

(相關資料圖)

除了肥胖帶來的慢性炎癥對大腦的損害，代謝信號本身也是影響大腦行為的重要一環(huán)。

近期，《自然·代謝》雜志發(fā)表的一篇論文發(fā)現(xiàn)[1]， 胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽治療，能夠恢復肥胖患者受損的聯(lián)想學習能力，這可能是由于GLP-1受體激活給多巴胺能神經(jīng)元帶來的影響 。

外部環(huán)境瞬息萬變，我們的身體會從中感覺到各種感官信息，并從中產(chǎn)生聯(lián)想學習（associative learning），使得大腦能夠指導行為，選擇應對壓力的策略，以保證生存和發(fā)展。

當然，對機體產(chǎn)生影響的不僅是外部環(huán)境，身體內部的各種生理信號，同樣是聯(lián)想學習的“原材料”。有研究顯示，腹側中腦多巴胺神經(jīng)元可調節(jié)動機和促進適應性行為，這容易受到食物攝入和相關信號分子的影響，胰島素和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）就是非常好的例子。這兩種循環(huán)肽都會下調多巴胺活性。

那么，它們是否也參與聯(lián)想學習的調節(jié)呢？

研究者開展了一項隨機、安慰劑對照、交叉的功能磁共振成像（fMRI）研究，招募了胰島素抵抗的肥胖者和非胰島素抵抗的正常體重者。在治療后，參與者需要在進行聯(lián)想學習任務的同時進行fMRI。

試驗過程

聯(lián)想學習任務測試結果顯示，胰島素抵抗組（IS ^- ）的聯(lián)想學習能力出現(xiàn)了顯著下降，而通過利拉魯肽治療，能夠將其恢復至與非胰島素抵抗的對照組相當?shù)乃健?

利拉魯肽能夠將胰島素抵抗者的聯(lián)想學習能力恢復到與對照組相當?shù)乃?

fMRI結果顯示，聯(lián)想學習神經(jīng)反應涉及的主要腦區(qū)包括伏隔核（NAc）、殼核、腦葉中部和腹側前額葉皮層（vmPFC），利拉魯肽能夠上調胰島素抵抗者中相關腦區(qū)的活動。

不過，這次的試驗中并沒有調查利拉魯肽作用的具體途徑，研究者猜測，GLP-1受體激活可能與迷走神經(jīng)活動有關，外周給藥的利拉魯肽可在腦干孤束核檢測到，這是腦干主要的迷走神經(jīng)投射核，利拉魯肽可能通過結合孤束核內表達GLP-1的神經(jīng)元間接影響紋狀體多巴胺信號轉導。

這項研究結果表明，代謝信號能夠深遠地影響神經(jīng)元活動，而代謝信號的損害也會導致聯(lián)想學習的缺陷，這可以通過藥物干預得以恢復。

參考資料：

[1]Hanssen, R., Rigoux, L., Kuzmanovic, B. et al. Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00859-y

本文作者丨代絲雨

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